混合性阴道炎与阴道微生态

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女性下生殖道中存在多种微生物,有细菌(需氧菌及厌氧菌等)、真菌(假丝酵母菌)、支原体、滴虫、衣原体、病毒、螺旋体等。阴道微生物菌群种类繁多,相互共生和拮抗,受到体内外各种因素的影响,与机体内分泌、局部解剖及免疫系统共同参与形成复杂的微生态体系。根据病原体的不同,阴道感染性疾病可分为10余种。其中,细菌性阴道病(bacterial vaginosis,BV)、滴虫阴道炎(trichomonal vaginitis,TV)、外阴阴道假丝酵母菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)和需氧性阴道炎(aerobic vaginitis,AV)较为常见。混合性阴道炎(mixed vaginitis)是由两种或两种以上的致病微生物导致的阴道炎症。混合性阴道炎的微生态特点研究相对较少。近10年尤其是近5年来混合性阴道炎逐渐被妇科感染医师重视,但目前国内外仍然没有出台针对混合性阴道炎的诊疗共识及指南性文献。混合性阴道炎患者阴道微生态平衡严重破坏,微生态表现更加复杂多样化,较单一阴道感染诊治更加困难,若混合感染未得到及时诊治,易导致治疗失败和感染反复发作。

阴道炎症的复发也带来很高的经济损失。2018年Lancet文献报道,在高收入国家,因VVC复发导致的生产力丧失可带来每年高达14.39亿美元的经济负担。因此,对混合性阴道炎及阴道微生态的全面正确认识,有助于阴道炎症正确诊断和合理治疗,对防止混合感染的复发,改善女性阴道微生态健康等有重要意义。

混合性阴道炎在临床上较为常见,在阴道感染性疾病中占较大比重,并且近年来有上升的趋势。文献报道混合性阴道炎的发病率和类型不一,除了与作者观察的病原体种类不尽相同有关外,还与下列因素有关:不同地区、种族人群中病原体的暴露率不同,且不同患者对同一症状的认识存在较大差异;不同研究单位实验技术、设备、研究人员的水平存在一定的差异;阴道混合感染的诊断目前缺乏统一明确的标准,一些研究并未遵照阴道微生态评价系统对阴道炎症进行诊断,一些阴道炎症因不符合现有的任何诊断标准而无法归类,部分临床医生缺乏对混合感染的认识,仅凭临床经验决定做某种病原体的检查,常导致混合感染的病原体遗漏。

早在2001年国外一项研究发现,混合性阴道炎患病率高达56.8%,其中BV+TV最常见(37.8%),其次为BV+VVC(14.9%)及BV+VVC+TV(4.1%)。我国混合性阴道炎的流行病学研究主要集中在近10年尤其是5年内,由于阴道炎患病存在种族及地域差异,国内的数据对我们有更大的学习价值。表1列举了近10年来国内有代表性的混合性阴道炎流行病学数据,可见10年来我国各地区混合性阴道炎的患病率总体波动在7.33%~41.87%。表1中12项研究中有2项并未对混合性阴道炎进行具体分型,其余10项研究中高达5项提示混合性阴道炎中VVC+BV的患病率最高(20.95%~74.89%),另外5项研究均提示AV相关的混合感染发病率最高,分别为AV+BV 3项(37.14%~55.34%),AV+VVC1项(50.91%),AV+TV 1项(29.71%)。仔细观察不难发现,VVC+BV患病率最高的5项研究中有4项并未涉及到AV,或许是相关研究者对AV了解较少诊断不确切将AV误诊为其他类型阴道炎所致,因而其可信度值得商榷。

同样,国内已经有学者关注到了AV相关的阴道混合感染问题。2014年来自西安的一项研究及2016年福建和重庆的研究突出强调了AV相关的混合感染,研究分别纳入125例及300例AV患者,其中的AV混合感染分别达95例(76.00%)及184例(61.33%),远高于单纯AV感染数。具体各项混合感染率有所不同,见表2。

国内近10年来的流行病学数据告诉我们,AV在混合性阴道炎的发生中起到不可忽视的作用。这可能与AV患者阴道pH明显升高,阴道酸性环境破坏以及AV相关的阴道黏膜炎症较重,有利于其他病原菌繁殖有关。简而言之,AV患者阴道微生态失衡更严重,更易诱发混合感染。

在关注各种阴道混合感染的同时,我们也需要关注女性外阴、阴道及宫颈相关病原体的混合感染问题。如外阴单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus-2,HSV-2),宫颈沙眼衣原体(chlamydia trachomatis,CT)、淋病奈瑟菌(neisseria gonorrhoeae,NG)、支原体(mycoplasma)及人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染。这些病原体感染可能和阴道炎症同时存在,且宫颈感染往往症状隐匿,极大增加了流行病学调查的复杂性,也无形中增加了临床医师正确诊断规范治疗混合感染的难度。

混合性阴道炎的临床特点:(1)症状不典型:阴道混合感染的患者,临床主要表现为分泌物异常和(或)外阴瘙痒。根据病原体不同,分泌物的颜色、性状、气味也不同。北京大学第一医院的调查资料显示,阴道炎患者中,单一感染与混合感染,两者在瘙痒、白带增多、黏膜充血、分泌物异常方面比较,差异无统计学意义,而混合感染患者比单一感染患者更多地表现出阴道灼痛症状者增加、清洁度更差、阴道pH值偏高、乳酸杆菌减少。(2)混合感染比单纯感染的治疗时间长:研究显示,单纯感染1个月的转阴率76.1%(108/142),远大于混合感染的10%(10/98),混合感染的转阴时间主要集中在2个月(49.0%,48/98)甚至3个月(26.5%,26/98)。(3)混合感染比单纯感染易复发:有研究指出,混合感染复发率为8.2%(8/98),远大于单纯组的1.4%(2/142)。宋和存等对7595例外阴阴道炎病例中单纯BV、单纯VVC和BV+VVC混合感染治疗后复发率的研究显示,BV+VVC混合感染的复发率(48.56%)显著高于单纯BV和单纯VVC(4.07% vs. 7.89%)。(4)混合感染患者阴道微生态失衡更严重:混合感染者阴道微生态失衡不仅体现在菌群密集度、多样性、阴道优势菌及菌群构成的变化,同时体现在阴道pH、各种酶学指标及免疫因子的失调,严重者甚至造成阴道黏膜的完整性破坏,使微生态修复难上加难。

阴道微生态检测已经成为诊断各种阴道炎的最常用方法。2016年中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组推出的《阴道微生态评价的临床应用专家共识》仍然作为混合性阴道炎诊断的规范性文件。微生态检测主要内容包括形态学检测(阴道分泌物涂片革兰染色油镜镜检或病原体培养)及功能学检测(阴道微生物的代谢产物及酶的活性)。前者包括菌群密集度、多样性、优势菌、病原微生物、各炎症疾病评分等;后者通过化学方法检测微生物的代谢产物及酶的活性;两者互补,从而综合评价阴道微生态状况。若形态学与功能学检测结果不一致,以形态学检测为主。正常阴道微生态目前定义为:阴道菌群的密集度为Ⅱ~Ⅲ级、多样性为Ⅱ~Ⅲ级、优势菌为乳杆菌、阴道pH值为3.8~4.5、乳杆菌功能正常(H2O2分泌正常)、白细胞酯酶等阴性。当阴道菌群的密集度、多样性、优势菌、阴道分泌物白细胞计数等炎性反应指标、pH值和乳杆菌功能任何1项出现异常,即诊断为微生态失调状态。表3列举了常见混合性阴道炎的微生态特点。

阴道微生态检测评价系统在诊断阴道炎症方面有突出的优势:(1)采用形态学检测和功能学检测相结合。(2)不仅能够诊断临床常见类型的阴道感染,而且还能够对目前临床上仅存在“外阴瘙痒、白带增多”等症状,而传统阴道分泌物常规检查未发现特殊病原微生物的阴道感染患者进行微生态评价,从而提高临床诊断率。(3)能够一次性发现混合性阴道炎,从而指导临床对因治疗。(4)在治疗后的随访过程中,重复进行微生态检测,可以直观了解阴道菌群及其功能的恢复情况,制订下一步治疗及随访方案,这对帮助恢复阴道微生态平衡十分有益。

混合性阴道炎的微生态诊断要点:(1)同时存在至少2种病原体。(2)2种病原体都造成异常的阴道局部环境,引起相应的症状和体征,需要药物治疗。相比之下其他微生物检测手段并不适合用于诊断混合性阴道炎。如:分泌物培养法耗时长易污染,且培养出的细菌可能并不是致病微生物,而是阴道内定植菌群;测序法本质是核酸检测,但耗费高,性价比低,更符合科研需要。

阴道炎症的治疗需要同时兼顾患者及性伴教育、合理选择并用药、恰当时间的观察随访及最终的阴道微生态环境恢复。

治疗目标:采用综合性用药方案,杀灭致病菌,同时保护阴道有益菌群,增强其功能,终极目标是恢复阴道微生态平衡。

简言之,治疗的同时,我们需要了解混合感染的多种病原体之间的相关性以及对抗菌药物的反应性,避免治疗中出现不同病原体之间“此消彼长”。如治疗BV和TV混合感染时,2种病原体对硝基咪唑类药物反应一致,选用药物便可得心应手。然而治疗BV和VVC混合感染时,可能存在过度使用抗细菌药物带来的真菌滋长问题,治疗不当会造成细菌和真菌此消彼长,严重影响患者生活质量。因此针对混合感染的病原体,选择合适的对应抗生素,在杀菌或抑菌的同时,注意恢复阴道微生态平衡,才能最大限度减少疾病的反复。

治疗原则:对于混合感染的治疗目前国内外均无规范的治疗及随访方案,原则上参照每种单纯性阴道炎的治疗及随访,根据不同病原体的组合而选用不同抗生素的联合应用:(1)2012年《外阴阴道假丝酵母菌病(VVC)诊治规范修订稿》也指出,VVC易合并其他病原体感染,常见的混合感染有VVC合并滴虫性阴道炎、细菌性阴道病等,应选择针对各种病原体感染的治疗。(2)AV混合感染的治疗,针对AV可能的病因可以采用下列药物进行局部和(或)全身治疗:抗生素(针对感染)、类固醇激素(针对免疫炎性反应)、乳杆菌(针对恢复阴道微生态环境)、雌激素(针对阴道萎缩)。(3)BV与性传播性病原体的混合感染:因为BV是性传播疾病的关键危险因素之一,BV实际上代表了世界上最常见的阴道感染(约占育龄女性的1/3)。BV的治疗是性传播疾病一级预防的重要措施之一。因此,建议同时治疗无症状的BV患者以及恢复育龄女性阴道微生物菌群以降低其他生殖道病原体的易感性。特殊强调,在治疗病原体感染的同时,应注意患者宣传教育,同时可补充阴道益生菌制剂帮助恢复阴道微生态平衡。

治疗顺序:混合性感染根据引起症状的主要病原体的种类依次治疗:(1)如伴有VVC及TV感染者先进行抗真菌和滴虫治疗,改善症状,再治疗其他病原体。(2)如VVC合并其他病原体感染可优先抗真菌治疗,再治疗其他病原体。(3)混合感染的治疗顺序选择问题仍需更多大样本的临床试验提供更高质量的循证医学证据。

常见混合感染的治疗方案:(1)BV+VVC或TV+VVC:口服硝基咪唑类+局部抗真菌药物;局部联合给药(硝基咪唑类+抗真菌药如克霉唑等);口服联合给药(硝基咪唑类+抗真菌药物如氟康唑等)。(2)BV+TV:可选择硝基咪唑类口服,疗程1周,或者单次口服+阴道给药。国外局部联合治疗方案如下:BV:甲硝唑(250~750mg)、替硝唑、克林霉素;TV:甲硝唑(500~750mg)、替硝唑;VVC:克霉唑、咪康唑(100~200mg)、制霉菌素或氟康唑。(3)AV混合感染:AV+BV或AV+TV:口服硝基咪唑类+抗需氧菌药物等;AV+VVC:口服或局部抗真菌药物+口服抗需氧菌药物等。(4)混合性感染容易复发,增加治疗难度:对于存在多次复发的BV女性,加拿大妇产科医师协会(SOGC)临床实践指南建议BV治疗的疗程延长。对于VVC复发的治疗,中国VVC诊治规范修订稿推荐强化治疗和巩固治疗。推荐克霉唑阴道片1、4、7d强化后半年内定期巩固的治疗方案,能够显著降低VVC复发率。(5)推荐对混合性阴道炎患者进行治疗后随访,每次随访复查阴道微生态检测,根据检测结果决定下一步治疗方案,直至恢复阴道微生态平衡。

治愈评判:治愈目前可定义为患者症状、阳性体征和病原体均消失,而这一标准尚不全面,还需阴道清洁度、pH值及阴道菌群恢复正常。因此,疗效的评价,除了有效治疗临床症状同时杀灭病原体外,阴道微生态的恢复才更加关键。

治疗难点及挑战:(1)混合性阴道炎治疗中的不足主要是检测方法参差不齐,诊断不全面,不能及时正确诊断阴道混合感染,往往仅针对表现明显的一种阴道炎的病原体进行治疗,导致治疗欠完善,炎症反复发作,治疗失败。JAMA一篇文章指出,约30%的阴道炎患者甚至在完整综合的评估后依然无法明确诊断。诊断中尤其要重视微生态的检查,通过对女性阴道菌群的描述,微生态参数(pH等)和乳杆菌功能等的检测,可以帮助准确诊断临床常见的阴道炎症。(2)对混合性阴道炎采用抗生素治疗,易引起耐药菌株产生,同时二重感染机会增加,加大治疗难度,延长了治疗疗程。细菌性阴炎的症状治疗应针对性用药,尽量减少不必要的抗菌药物使用,以减少药物毒副反应同时防止耐药率升高。(3)疗效不理想易复发的另一原因是治疗中忽视了阴道微生态平衡的调整,即便考虑到了阴道微生态,较单纯感染相比微生态恢复也更加困难。采用乳杆菌等微生态制剂,与抗生素联合应用,及时补充阴道中乳杆菌,恢复阴道微生态平衡。这种联合治疗对巩固疗效及预防复发有着重要作用。有研究表明,治疗复发性VVC,克霉唑与乳酸的混合制剂二次给药的临床治愈率和真菌学治愈率均高于其他克霉唑药物。(4)混合性阴道炎的治疗很难遵循统一且固定的模式,治疗需高度个体化,对临床医生的要求极高。(5)目前国内外均未制订混合性阴道炎的诊疗规范性文件,很多临床医生无据可循,无据可依。

综上所述,混合性阴道炎研究的流行病学数据杂乱不充分,临床症状体征多样且不典型,实验室检查手段参差不齐,诊断及治疗尚无统一的规范。在此我们呼吁妇科感染领域医生,正确诊断阴道混合感染,关注阴道微生态变化,规范治疗的同时注意恢复阴道微生态平衡。这一目标的实现仍然任重道远。

来源:张展,刘朝晖,混合性阴道炎与阴道微生态[J],中国实用妇科与产科杂志,2020,2:185-189.

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